Применение мифепристона в акушерской практике
Баев Олег Радомирович, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Телефон: (095) 118-6188
Статья поступила 11.03.2004 г., принята к печати 02.07.2004 г.
Применение мифепристона в акушерской практике
О.Р. Баев, И.М. Калинина
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
В обзоре представлены данные о механизмах действия и фармакокинетике мифепристона, описаны схемы и условия его применения для прерывания беременности в I и II триместрах, а также для экстренной контрацепции. Приведены условия применения препарата для лечения эктопической беременности. Обоснована возможность использования мифепристона для подготовки шейки матки к родам. Перечислены противопоказания к его приме-нению, возможные осложнения, влияние на функцию яичников, материнскую гемодинамику и состояние плода.
В 70-е годы ХХ века исследовательским центром Романвилля во Франции была начата программа исследования стероидов с антигормональной активностью. В 1980 г. в лаборатории фирмы Russel Uclaf был разработан и лицензирован первый антигестаген – мифепристон (Ru 486). В результате многолетних исследований в клиниках Франции, Великобритании, США, Швеции, Китая, Индии были разработаны оптимальные схемы применения препарата. В 1988 г. мифепристон впервые был применен во Франции в качестве средства для медикаментозного прерывания беременности в I триместре.
С начала 90-х годов он применяется в Швеции, Великобритании, с 1997 г. – в США. Фармакологическим комитетом РФ зарегистрирован ряд лекарственных средств с международным наименованием «мифепристон», в том числе отечественный препарат Мифепристон.
Мифепристон обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона, что определяет рецепторный механизм его действия. Рецептор прогестерона относится к суперсемейству ядерных рецепторных белков S/T/A1. К данному суперсемейству относятся рецепторы глюкокортикоидов (ГР), минералокортикоидов (МР), прогестинов (ПР), андрогенов (АР), эстрогенов (ЕР), диоксивитамина D3 (ДР), экдизонов (ЭР), трийодтиронина (ТР), ретиноидов (А1Р). В составе суперсемейства выделяют два семейства; представители каждого из них харак теризуются наибольшим сходством структуры и свойств всех доменов и соответствующих гормончувствительных элементов. К первому семейству относятся ГР, МР, ПР, АР, ко второму – ЕР, ТР, ДР, ЭР, А1Р. Гормон-рецепторные комплексы семейств могут давать перекрестные реакции. Известно, что мифепристон обладает не только антигестагенным, но и антиандрогенным, антиглюкокортикоидным действием, а также предположительно антиминералокортикоидной активностью. Это объясняется его способностью взаимодействовать не только с ПР, но и с МР, ГР, АР.
Рецептор прогестерона, как и другие рецепторы суперсемейства, представляет собой простой мономерный белок, структурнофункциональная организация которого характеризуется наличием четырех доменов: A/B, C, D, E. Наиболее функционально значимыми являются домены С и Е. Домен Е – гормонсвязывающий элемент. Домен С представляет собой ДНК-связывающий фрагмент, важнейшим функциональным свойством которого является способность взаимодействовать с гормончувствительным элементом ДНК.
Специфическое связывание прогестерона с доменом Е приводит к диссоциации рецептора из гетеротримера и активации домена С. При помощи домена С гормон-рецепторный комплекс связывается с гормончувствительным элементом ДНК, что приводит к изменению скорости транскрипции специфического гена и формированию клеточного ответа на гормональное воздействие.
Мифепристон связывается с рецептором прогестерона, что ведет к его конформационной перестройке, и дальнейшие транскрипционные эффекты становятся невозможными. Таким образом, мифепристон блокирует эффекты прогестерона за счет конкурентного ингибирования его рецептора.
Препарат также влияет на активность других рецепторных систем:
- восстанавливает чувствительность клеток миометрия к окситоцину, сниженную под действием прогестерона, в доношенном сроке беременности активирует сократительную деятельность матки, увеличивая частоту и амплитуду сокращений;
- изменяет соотношение цАМФ/цГМФ в цитоплазме клеток шейки матки: увеличивается уровень цАМФ и снижается уровень цГМФ, что приводит к релаксации шейки матки;
- повышает чувствительность миометрия к интерлейкину 1 накануне родов за счет увеличения синтеза и экспрессии их рецепторов на поверхности клеток миометрия, что приводит к нормализации сократительной деятельности матки;
- ингибирует синтез рецепторов простагландина Е2 в эндометрии;
- оказывает модифицирующее действие на эстрогензависимые изменения в эндометрии и миометрии; установлено, что мифепристон не взаимодействует с ЕР, однако ингибирует влияние эстрогенов на матку. Считается, что лекарственное средство (ЛС) оказывает функциональное антиэстрогенное действие, механизм которого не ясен. Выявлено повышение уровня ЕР под действием мифепристона, что связано с блокадой ингибирующего действия прогестерона на синтез рецепторов эстрадиола;
- подавляет прогестерон-индуцированный синтез рецепторов инсулина, но подобно прогестерону ингибирует рост клеточной культуры Т47Дсо.
При пероральном приеме 100–800 мг мифепристона препарат быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, и через 0,7–1,5 ч его концентрация в плазме крови составляет в среднем 2,5 мг/л. В плазме 98% мифепристона находится в связанном с белком состоянии. Через 12–72 ч концентрация ЛС снижается наполовину. Важно отметить, что концентрация мифепристона в крови через 72 ч после приема 100, 200, 400, 600 или 800 мг препарата не отличается.
Первый опыт применения мифепристона был связан с использованием его для прерывания беременности в I триместре. Известно, что использование мифепристона в виде монотерапии не ведет к прерыванию беременности у приматов, а у человека его применение даже в больших дозах имеет клиническую эффективность до 60–85%, при этом в 10–20% для завершения аборта необходимо выскабливание стенок полости матки.
Однако мифепристон значительно увеличивает чувствительность миометрия к простагландинам, в связи с этим в настоящее время ЛС применяют в комбинации с простагландинами. После назначения 600 мг мифепристона с последующим введением небольшой дозы простагландина беременность прерывается в 95%. Проведенные клинические испытания показали, что максимальный абортивный эффект достигается при введении простагландина через 36–48 ч после приема мифепристона.
С 80-х годов, когда была доказана эффективность и безопасность мифепристона для прерывания беременности на ранних сроках, множество исследований было посвящено поиску оптимального режима комбинированного приема антигестагена и простагландина. Широкое распространение получила схема использования мифепристона 600 мг с последующим введением через 48 ч 400 мкг мизопростола. По данным американского многоцентрового исследования, при беременности до 49 дней эффективность этой схемы составляла 92,1%.
Однако с увеличением ее срока до 50–56 дней эффективность снижалась до 83%, а при сроке 57–63 дней – до 77,5%. E.Aubeny предложена модификация схемы, заключающаяся в приеме второй оральной дозы 400 мкг мизопростола через 3 ч после первой, если к этому времени еще не произошел аборт.
Как было обнаружено ранее, концентрация мифепристона в крови через 72 ч после введения практически не зависит от его дозы.
Данные многоцентровых исследований, проведенных по протоколам ВОЗ, свидетельствуют, что эффективность мифепристона в дозе 125 мг, разделенной на пять введений по 25 мг, не уступает однократной 600 мг. В настоящее время показано, что применение мифепристона в дозе более 200 мг не обеспечивает дополнительных преимуществ при выполнении аборта.
Ряд исследований, посвященных разработке схем использования мифепристона в дозе меньшей, чем 600 мг, основан на увеличении дозы используемого простагландина. Так, при применении 200 мг мифепристона через два дня мизопростол вводили вагинально по 200 мкг 4 раза или однократно 800 мкг.
В схемах, используемых для медикаментозного прерывания беременности с помощью мифепристона, наиболее часто используют синтетические аналоги простагландинов – мизопростол и гемепрост, реже – метенепрост. Мизопростол в отличие от гемепроста не требует специальных условий хранения, и стоимость его ниже.
Простагландины, применяемые с мифепристоном, могут вводиться сублингвально, вагинальным путем или в виде инъекций. Эффективность прерывания беременности практически не зависит от метода их введения. Однако при системном введении отмечается более высокая частота побочных эффектов, таких как лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея. При вагинальном пути введения чаще (до 77%) отмечается головная боль.
По данным E.A.Schaff et al., эффективность прерывания беременности сроком менее 56 дней при вагинальном применении мизопростола через 1, 2 и 3 дня после приема 200 мг мифепристона существенно не отличается. Также не было различий при использовании гемепроста через один или два дня после назначения 600 мг мифепристона. В большинстве наблюдений прерывание беременности наступает в сроки 16–48 ч от приема мифепристона. Тем не менее дальнейшее сокращение интервала между введением мифепристона и простагландина может отражаться на удлинении периода от введения препарата до полного аборта.
Эффективность применения мифепристона в последние годы составляет, по данным разных авторов, 92–98,9%. Столь высокая эффективность указывает на то, что влияние препарата не ограничивается рамками только антипрогестеронового воздействия. Иммуногистохимические исследования показали, что экспрессия ПР, ЭР и АР в децидуальной и плацентарной тканях не изменялась под воздействием мифепристона. В то же время наблюдался супрессивный эффект на ГР клеток цитотрофобласта, а также стромы ворсин и децидуальной ткани. Этот факт свидетельствует о том, что подавление экспрессии глюкокортикоидных рецепторов под влиянием мифепристона является составной частью механизма, вызывающего прерывание беременности.
Основными осложнениями, возникающими после приема мифепристона, являются следующие: отсутствие абортивного эффекта, неполный аборт, развитие эндометрита, длительное продолжение кровянистых выделений, что определяет необходимость выскабливания матки, иногда встречаются аллергические реакции. Следует отметить, что в 50-60% кровянистые выделения появляются до введения простагландина.
В 0,2–1% может возникать значительное кровотечение. Частота неудачных исходов колеблется от 2 до 13%; отсутствие эффекта от применения ЛС связывают с возможным исходным нарушением состояния рецепторного аппарата эндометрия и миометрия.
Мифепристон не оказывает неблагоприятного влияния на функцию яичников. Так, у большинства женщин регулярный менструальный цикл восстанавливался через 28–32 дня после прерывания беременности, результаты исследования гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови через месяц после прерывания беременности не выявляли существенных отклонений от нормы.
В литературе имеются данные об успешном использовании мифепристона для прерывания беременности во II триместре при наличии пороков развития плода или его внутриутробной гибели. Наиболее эффективной является комбинация мифепристона с гемепростом или мизопростолом, которая позволяет добиться прерывания беременности в течение 24 ч практически в 100%.
В течение ряда лет мифепристон применяется в качестве средства экстренной контрацепции. Его использование позволяет предотвратить наступление беременности в 85–86% случаев при условии применения в течение ближайших пяти суток после незащищенного полового акта в дозе 10 мг.
Помимо этого, предложен способ применения мифепристона в качестве «once-a-month» контрацептива. При условии приема в раннюю лютеиновую фазу в дозе 200 мг мифепристон предотвращает имплантацию эмбриона за счет подавления секреторных изменений эндометрия и нарушения транспорта гамет в маточной трубе.
В ряде работ показана возможность использования мифепристона для консервативного лечения ненарушенной эктопической беременности. Метод применим при наличии эктопической беременности малого срока, если уровень β-ХГЧ менее 10 нг/мл, размеры объемного образования в малом тазу не более 5 см, отсутствуют явления острого живота и не регистрируется сердцебиение плода в проекции маточной трубы, а также если женщина заинтересована в консервативном лечении. Применение мифепристона увеличивает эффективность лечения ненарушенной эктопической беременности с помощью метотрексата, особенно в тех случаях, когда уровень прогестерона в сыворотке крови женщины составляет 10 нг/л и более.
После накопления опыта применения мифепристона для прерывания беременности в I и II триместре появились исследования, посвященные возможности его использования для подготовки шейки матки и индукции родов в доношенном сроке и более 41 недели. L.Weng et al. показали, что через 48 ч после приема 150 мг мифепристона в первом триместре беременности в шейке матки наблюдаются выраженные признаки коллагенолизиса, как накануне родов.
При введении мифепристона в течение двух дней по 200 мг частота самопроизвольного развития родовой деятельности составляет 54% и средний интервал от начала терапии до родов составляет 51,75 ч против 18% и 74,5 ч при приеме плацебо. В работе D.A.Wing et al. показано, что промежуток времени от начала лечения до начала родов в среднем составляет 36,8 ± 11,6 ч при использовании мифепристона и 44,5 ± 14,7 ч после приема плацебо. Роды через естественные родовые пути произошли у 87,5% женщин, получавших мифепристон, и у 70,8% женщин после приема плацебо.
По данным P.M.Stenlund et al., в течение первых 48 ч после начала лечения самопроизвольные роды начались у 79,2% женщин, получавших мифепристон, и только у 16,7% беременных, получавших плацебо. После применения мифепристона отмечается более быстрое начало родовой деятельности (36 ч 23 мин и 53 ч 17 мин соответственно). Дополнительное местное применение простагландинов чаще требовалось также после применения плацебо.
В настоящее время мифепристон используется для подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения в сочетании с мизопростолом в дозе 200 или 400 мг. Сначала женщина получает мифепристон в течение одного, двух дней, через 24 ч — 250–500 мкг мизопростола интрацервикально или интравагинально (если не развилась спонтанная родовая деятельность).
Е.Н.Карева и соавт. изучали эффективность применения мифепристона в сочетании с синтетическим аналогом простагландина Е1 (сайтотек). Эффективность данного метода подготовки составила 72%. Слабость родовой деятельности развилась у 28% рожениц. В связи с развитием гипоксии плода в 12,1% роды были завершены оперативным путем (в 9,1% – кесаревым сечением; в 3,0% – акушерскими щипцами). В удовлетворительном состоянии родились 76% детей, остальные – в состоянии асфиксии средней степени тяжести. Катамнестический опрос состояния и развития детей показал, что 95% детей развиваются соответственно возрасту. Не выявлено отрицательного влияния мифепристона на становление лактационной и менструальной функций женщин после родов.
Таким образом, использование мифепристона является эффективным методом подготовки к родам, снижает потребность в применении простагландинов и окситоцина, ускоряет их наступление. Мнения в отношении влияния метода родовозбуждения с использованием мифепристона на частоту родоразрешения путем кесарева сечения расходятся. M.S.Edwards считает, что частота абдоминального родоразрешения не снижается, тогда как результаты исследования J.P.Neilson указывают на ее уменьшение.
В работе P.C. Guacalone et al. показано, что применение мифепристона оказывает негативное влияние на материнскую гемодинамику. Так, у женщин, которым проводилась подготовка к родам с применением мифепристона, более часто, чем при использовании простагландинов, повышалось артериальное давление и развивалась тахикардия. Кроме того, при применении мифепристона отмечено изменение частоты сердцебиения плода. Вместе с тем частота неонатальной гипогликемии у новорожденных не возрастала. На отсутствие негативного влияния на состояние новорожденных также указывают данные других исследователей.
Противопоказаниями к назначению мифепристона с целью прерывания беременности являются индивидуальная непереносимость, хроническая надпочечниковая, почечная или печеночная недостаточность, длительная кортикостероидная терапия, геморрагические нарушения и лечение антикоагулянтами, протезы клапанов сердца, инфекционный эндокардит в прошлом; воспалительные заболевания кишечника (энтерит, колиты, гастриты, холецистопанкреатиты) и женских половых органов в острой стадии; беременность, возникшая на фоне применения внутриматочной контрацепции или после отмены гормональной контрацепции, наличие рубца на матке, миома матки.
В.Н.Прилепская и соавт. считают относительными противопоказаниями наличие миомы матки небольших размеров и рубца после оперативных вмешательств на ней.
При приеме мифепристона особую осторожность следует соблюдать пациенткам следующих высоких групп риска: больным с бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких, пациенткам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или предрасположенностью к ним. Нельзя применять курящим женщинам старше 35 лет (без предварительной консультации терапевта). Грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней после приема препарата. Следует избегать одновременного приема мифепристона и нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин, метиндол, бруфен, напроксен, напроссин, бутадион, реопирин, нурофен, диклофенак, вольтарен, фастум, аспирин, цитрамон, кофицил, седалгин, целебрекс), так как они могут снизить эффективность метода.
Таким образом, в настоящее время область применения мифепристона в акушерстве включает в себя: проведение медикаментозного аборта в I триместре, прерывание беременности во II триместре в связи с антенатальной гибелью или пороками развития плода, подготовку шейки матки и индукцию родов при доношенной и переношенной беременности, а также консервативное лечение при прогрессирующей эктопической беременности. Кроме того, мифепристон применяется в гинекологии при лечении миомы матки, эндометриоза, синдрома Кушинга, прогестеронзависимых злокачественных новообразований, посткоитальной контрацепции.
Вместе с тем многие вопросы клинического использования мифепристона в акушерской практике остаются неразработанными, недостаточно научных работ, доказывающих его безопасность для матери и плода в III триместре беременности, при различных осложнениях ее течения, и рандомизированных исследований, которые показывают его преимущества в прерывании беременности ранних сроков или родовозбуждении.
